Le mutazioni di HER2 nel NSCLC: sfide e opportunità diagnostico-terapeutiche

CASO CLINICO INTERATTIVO

A cura di:

Prof. Umberto Malapelle
Patologo Molecolare
Dipartimento di Sanità Pubblica,
Università Degli Studi di Napoli Federico II.

Prof.ssa Sara Pilotto
Professore Associato in Oncologia Medica
Sezione Biomedicina di Innovazione
Area Oncologia, Dipartimento di Ingegneria
per la Medicina di Innovazione,
Università degli Studi di Verona.

SC-IT-13337

Le scelte presentate nel caso clinico non sono mutualmente esclusive ma il percorso è costruito sulla base di suggerimenti derivanti dalla pratica clinica che vogliono essere degli spunti di riflessione sui possibili scenari e sulle difficoltà riscontrabili in questa tipologia di paziente.

Gli snodi decisionali saranno commentati da:

Prof. Umberto Malapelle
Prof.ssa Sara Pilotto

Boehringer Ingelheim© Il materiale è coperto da copyright, è vietato ogni utilizzo non autorizzato. Il prodotto non è attualmente autorizzato dalle Autorità Regolatorie.
Caso clinico costruito a scopo didattico ed elaborato in modo da costruire uno spunto di approfondimento.

Gli spunti forniti in questo caso clinico sono modulabili nel rispetto delle raccomandazioni e delle possibilità delle singole istituzioni in termini di diagnostica e di accesso ai farmaci.

Caso clinico

Donna 66 anni
assenza di comorbidità di rilievo, light smoker (5 pack-year)

Sintomi
tosse persistente, perdita di peso di circa 6 kg in 3 mesi, astenia marcata

Dopo gli esami di routine la paziente viene sottoposta a TC total-body

TC total-body
lesione polmonare sx, presenza di linfonodi ilo/mediastinici e lesioni polmonari controlaterali

Diagnosi

  • EBUS-TBNA
  • Citologico e cell block
    adenocarcinoma polmonare TTF1+, PD-L1 20%; si segnala esiguità del materiale
Il referto riporta materiale esiguo, ma abbiamo bisogno di NGS. C’è rischio di materiale insufficiente?
Il materiale è limitato. Possiamo provare a mandare avanti NGS, ma servirebbe un backup

Criticità legate all'esiguità del tessuto e testing molecolare
Come procedere?

NGS su cell block

NGS su cell block + biopsia liquida in parallelo

NGS su cell block

NGS su cell block

Purtroppo ti confermo che il testing NGS non è conclusivo vista l’esiguità del materiale

NGS su cell block + biopsia liquida in parallelo

NGS su cell block + biopsia liquida in parallelo

Data l’esiguità del materiale, procederei ad un tentativo di NGS su cell block e in parallelo anche a testing su biopsia liquida, cosa ne pensi?
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Assolutamente d’accordo, così aumentiamo le possibilità di successo diagnostico. Convoco la paziente per informarla e procedere al prelievo. Nel frattempo avvio la paziente a valutazione specialistica in merito allo stato nutrizionale e per intervento di attività fisica adattata visto il calo ponderale e la profonda astenia
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Algoritmo diagnostico nel NSCLC avanzato

Rolfo C, Mack P, Scagliotti GV, Aggarwal C, Arcila ME, Barlesi F, Bivona T, Diehn M, Dive C, Dziadziuszko R, Leighl N, Malapelle U, Mok T, Peled N, Raez LE, Sequist L, Sholl L, Swanton C, Abbosh C, Tan D, Wakelee H, Wistuba I, Bunn R, Freeman-Daily J, Wynes M, Belani C, Mitsudomi T, Gandara D. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2021;16:1647-1662

Risultati testing molecolare

  • Tessuto: NGS non conclusivo
  • Biopsia liquida: mutazione HER2 exon 20, bassa VAF (1.5%)
    p.Tyr772_Ala775dup (c.2313_2324dup)
NGS su biopsia liquida identifica una mutazione driver, ma la VAF è bassa e il tessuto non dirimente.

Referto testing molecolare

DIAGNOSI:

Nel DNA estratto dal campione di tessuto in esame, abbiamo riscontrato la presenza di una duplicazione p.Tyr772_Ala775dup (c.2313_2324dup) a carico dell’esone 20 del gene ERBB2.

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Interpretazione testing molecolare
Come procedere?

Lo considero come adenocarcinoma wild-type

Richiedo una rebiopsia tissutale per confermare l’alterazione su tessuto

Considero questo un risultato sufficiente per definire la neoplasia come HER2-mutata

Lo considero come adenocarcinoma wild-type

Lo considero come adenocarcinoma wild-type

Alla luce della bassa VAF rilevata in biopsia liquida e della negatività del tessuto, non sono certa dell'affidabilità del risultato: tenderei a considerare il paziente come wild-type

Nei casi di dubbia interpretazione del testing molecolare è fondamentale la discussione con il patologo/biologo molecolare!

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Richiedo una rebiopsia tissutale per confermare l’alterazione su tessuto

Richiedo una rebiopsia tissutale per confermare l’alterazione su tessuto

Discussione multidisciplinare:
presa in carico da parte dello pneumologo interventista per broncoscopia con biopsia

Ci sono novità in merito alla profilazione molecolare? Sono preoccupata che le condizioni della paziente peggiorino
NGS è in corso, il campione è arrivato solo 3 giorni fa

Considero questo un risultato sufficiente per definire la neoplasia come HER2-mutata

Considero questo un risultato sufficiente per definire la neoplasia come HER2-mutata

Nonostante la VAF sia bassa, la rilevazione di un’alterazione driver tramite biopsia liquida è considerata affidabile: si tratta quindi di un adenocarcinoma polmonare con mutazione di HER2.
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Materiali di approfondimento

Procedure standard di pre-analitica Scarica il PDF
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Procedure standard di pre-analitica

Buglioni, S., Seminati, D., Bruno, R., Casini, B., Gristina, V., Guerini-Rocco, E., Lauricella, C., Marchiò, C., Natalicchio, M. I., Pepe, F., Pessina, G., Scarpino, S., Tallini, G., Venetis, K., Malapelle, U., Pagni, F., Pruneri, G., & Fusco, N. (2025). Part III – Post-analytical phase. Pathologica - Journal of the Italian Society of Anatomic Pathology and Diagnostic Cytopathology, 117(2 (Suppl. 1). Retrieved from https://www.pathologica.it/article/view/1217

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Procedure standard di analitica

Buglioni, S., Seminati, D., Bruno, R., Casini, B., Gristina, V., Guerini-Rocco, E., Lauricella, C., Marchiò, C., Natalicchio, M. I., Pepe, F., Pessina, G., Scarpino, S., Tallini, G., Venetis, K., Malapelle, U., Pagni, F., Pruneri, G., & Fusco, N. (2025). Part III – Post-analytical phase. Pathologica - Journal of the Italian Society of Anatomic Pathology and Diagnostic Cytopathology, 117(2 (Suppl. 1). Retrieved from https://www.pathologica.it/article/view/1217

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La scelta terapeutica

Scelta terapeutica di 1L nel NSCLC con mutazione di HER2

  • Adenocarcinoma con mutazione HER2 exon 20 [p.Tyr772_Ala775dup (c.2313_2324dup)]
  • PD-L1 20%
  • Paziente in buone condizioni generali, sintomatica per astenia marcata, PS 1, assenza di comorbidità di rilievo
Paziente in buone condizioni generali, con scarsa storia di abitudine tabagica, presenta una neoplasia caratterizzata da mutazione driver HER2; tuttavia, al momento in Italia non sono disponibili terapie target approvate per questa mutazione

Da Incertezza a Opportunità: il targeting di HER2 nel NSCLC

  • Predominanza nelle donne (~70%), nei non fumatori (~70%) e nei pazienti più giovani (età media ~60 anni)
  • Elevata incidenza di metastasi cerebrali (fino al 45%)
  • Oltre il 95% delle mutazioni a livello del dominio tirosin-chinasico (TKD) di HER2 sono rappresentate da inserzioni in-frame dell’esone 20, principalmente la duplicazione YVMA al codone 775
  • Mutualmente esclusivo rispetto ad altri driver oncogenici noti
  • La mutazione, l’amplificazione e l’overespressione di HER2 rappresentano alterazioni molecolari distinte
  • HER2 è ora un target “druggable”
  • ADC e TKIs sono in fase di sviluppo clinico

Modified from Loeffler, E., Ancel, J., Dalstein, V., Deslée, G., Polette, M., & Nawrocki-Raby, B. (2024). HER2 Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer: Biologico-Clinical Consequences and Interest in Therapeutic Strategies. Life, 14(1), 64. https://doi.org/10.3390/life14010064

Scelta terapeutica di 1L nel NSCLC con mutazione di HER2
Come procedere?

Con PD-L1 > 20% c'è indicazione per la combinazione chemio-immuno terapia

Inibitori di EGFR

Possibilità di richiedere off-label farmaci anti-HER2 utilizzati nel tumore mammario*

Valutare l’inclusione in studi clinici con target therapy anti-HER2

* Warrier A et al, Cureus 2023; Weiler D et al, JTO 2015

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Le slide successive descrivono il percorso per valutare l’inclusione in studi clinici con target therapy anti-HER2

Un processo di apprendimento nel targeting di HER2

Modified from Loeffler, E., Ancel, J., Dalstein, V., Deslée, G., Polette, M., & Nawrocki-Raby, B. (2024). HER2 Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer: Biologico-Clinical Consequences and Interest in Therapeutic Strategies. Life, 14(1), 64. https://doi.org/10.3390/life14010064; Mazieres J et al, JCO 2022; Li BT et al, JCO 2018 DziadziuszkoR et al, JTO 2019; Fan Y et al, Lung Cancer 2020; Zhou N et al, TCR 2020; Kris MG et al, Ann Oncol 2015; Li B et al, JTO 2021; Le X et al, JCO 2022; Sun S et al, ESMO TAT 2022; Zhou C et al, JCO 2020; Song Z et al, BMC Medicine 2022; Liu S et al, ESMO 2020; Kato Y et al, Lung Cancer 2024

Nuovi trattamenti anti-HER2

DESTINY-Lung 02 Trial

  • Studio di fase II, multicentrico, in doppio cieco
  • NSCLC pretrattato (73,5% post-IO), N=102
  • Dose: 5,4 mg/kg ogni 3 settimane
  • ORR: 49% | DCR: 93%
  • mDOR: 16,8 mesi | mPFS: 9,9 mesi | mOS: 19,5 mesi
  • Eventi avversi farmaco correlati di grado ≥3: 38,6%
  • ILD (qualsiasi grado): 12,9%

Beamion LUNG-01 Trial

  • Studio di fase 1a–1b
  • Coorte 1: N=75 pazienti pretrattati (IO 69%)
  • Mutazioni nel TKD di HER2
  • Dose: 120 mg una volta al giorno
  • ORR: 71% | DCR: 93%
  • mDOR: 14,1 mesi | mPFS: 12,4 mesi
  • Eventi avversi farmaco correlati di grado ≥3: 17%

SOHO-1 Trial

  • Studio di fase 1/2
  • Coorte D: N=81 pazienti pretrattati (IO 69%)
  • Dose: 20 mg due volte al giorno
  • ORR: 60,5% (65,3% nei pazienti con mutazione TKD)
  • DCR: 81,5%
  • mDOR: 9,2 mesi
  • Diarrea di grado ≥3: 24%

Goto K et al, JCO 2023; Heymach JV et al, NEJM 2025; Loong HH et al, ASCO 2025

HER2 nel NSCLC: da testare alla diagnosi

  • Primary endpoint: PFS by BICR
  • Prespecified subgroups include HER2 co-amplification;
    PD-L1 status (≥1%)

https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05048797

https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06452277

Linea guida per la scelta terapeutica di prima linea nel NSCLC con mutazione di HER2

Linea Guida per il trattamento di 1L nel NSCLC con mutazione di HER2

Modified from https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-oncogene-addicted-metastatic-non-small-cell-lung-cancer/ management-of-advanced-and-metastatic-disease/ret-translocation-ntrk-her2-egfr-ex20ins-met-ex14-skipping-mutation-or-kras-g12c-mutation

Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, et al.; ESMO Guidelines Committee. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):339-357. doi:10.1016/j.annonc.2022.12.009.

Linea Guida per il trattamento di 1L nel NSCLC con mutazione di HER2

Purtroppo la paziente non desidera spostarsi per partecipare a uno studio clinico. Il ruolo dell’immunoterapia nei pazienti con NSCLC e mutazione di HER2 è ancora oggetto di dibattito. Tuttavia, considerando la possibilità (PD-L1 basso) di un'associazione a base di platino, la pregressa seppur lieve abitudine tabagica e il fatto che questo schema rappresenti il braccio di controllo standard negli studi randomizzati di prima linea, si opta per l’avvio della prima linea con chemio-immunoterapia, accompagnata da un monitoraggio clinico e radiologico ravvicinato.

Modified from https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-oncogene-addicted-metastatic-non-small-cell-lung-cancer/ management-of-advanced-and-metastatic-disease/ret-translocation-ntrk-her2-egfr-ex20ins-met-ex14-skipping-mutation-or-kras-g12c-mutation

Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, et al.; ESMO Guidelines Committee. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):339-357. doi:10.1016/j.annonc.2022.12.009.

Scelta terapeutica di 1L nel NSCLC con mutazione di HER2
Come procedere se la malattia avesse avuto PDL1 elevato?

Chemioterapia a base di platino

Monoimmunoterapia

Valutare l’inclusione in studi clinici con target therapy anti-HER2

Valutazione sulla base dell’abitudine tabagica e delle condizioni cliniche della paziente
(oltre che sul tipo di mutazione di HER2)

Il ruolo dell’immunoterapia nei pazienti con NSCLC e mutazione HER2 è ancora oggetto di dibattito. Se la paziente avesse mostrato un’elevata espressione di PD-L1, in Italia non è approvata la combinazione chemio-immunoterapia. La decisione clinica è complessa e si basa sulla storia di abitudine tabagica, sulle condizioni cliniche della paziente e sul tipo specifico di mutazione HER2. L’arruolamento in uno studio clinico rimane la migliore opzione da proporre.
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Rivalutazione dopo la prima linea di trattamento

Il percorso in prima linea

Dopo un iniziale periodo di stabilità di malattia alla prima rivalutazione radiologica, si evidenzia alla seconda rivalutazione con una PFS di 6 mesi, una progressione di malattia a livello linfonodale, osseo e singola lesione encefalica.

Progressione dopo 1L nel NSCLC con mutazione di HER2
Come procedere?

Rebiopsia tissutale o liquida

Cross a mono-chemioterapia

Studio clinico con target therapy anti-HER2 o richiesta di farmaco mediante CUP

Rebiopsia tissutale o liquida

Rebiopsia tissutale o liquida

Considerando la progressione di malattia alla prima linea, ritieni opportuno ripetere una biopsia tissutale o liquida per ridefinire il profilo molecolare?
Nel caso di altre alterazioni oncogene-addicted trattate in prima linea con targeted therapy (es. EGFR), ha senso ripetere la biopsia per identificare meccanismi di resistenza. Tuttavia, in questa paziente, avendo ricevuto una prima linea standard e avendo una mutazione HER2 nota, la ripetizione della biopsia è meno indicata: consiglierei di procedere con il trattamento target specifico per HER2, se disponibile.
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Scelta terapeutica di 2L nel NSCLC con mutazione di HER2

  • Adenocarcinoma con mutazione HER2 exon 20
    [p.Tyr772_Ala775dup (c.2313_2324dup)]
  • Progressione dopo prima linea con chemio-immunoterapia
  • Paziente in buone condizioni generali, PS 1, astenia, asintomatica per il quadro cerebrale
Paziente in buone condizioni generali, con mutazione di HER2: la prima opzione che proporrei è l’accesso a uno studio clinico con TKI anti-HER2, in considerazione della promettente attività, il controllo di malattia e del buon profilo di tollerabilità emersi dai dati preliminari. Oppure, valuterei la possibilità di richiesta mediante vie alternative di accesso ai farmaci in sviluppo.

Il percorso in seconda linea

La paziente ha acconsentito all’arruolamento in uno studio clinico con TKI anti-HER2. Già la prima rivalutazione ha mostrato una rapida risposta al trattamento, con riduzione significativa della malattia a livello sistemico e scomparsa delle lesioni intracraniche. Il trattamento è ben tollerato e la paziente mantiene buone condizioni generali.

Conclusioni

NSCLC HER2-mutato metastatico:

rappresenta una sfida sia diagnostica che terapeutica, richiedendo un’identificazione molecolare tempestiva e accurata, insieme a un approccio terapeutico personalizzato basato sulle evidenze e sulle strategie farmacologiche più recenti e in continua evoluzione.

Multidisciplinarietà:

l’integrazione continua tra oncologi, patologi, e gli altri specialisti del Gruppo Oncologico Multidisciplinare è cruciale per ottimizzare la valutazione diagnostica e definire il trattamento più appropriato per ciascun paziente.

Centralità del paziente:

la comunicazione trasparente e l’informazione condivisa supportano decisioni cliniche consapevoli, garantendo un percorso di cura centrato sul paziente e orientato a massimizzare sia l’efficacia terapeutica sia la tollerabilità.